Batu Ginjal, Penyebab dan Pencegahannya

Sakit pinggang terjadi bila batu yang mengadakan obstruksi berada di dalam ginjal. Sedangkan, rasa sakit yang parah pada bagian perut terjadi bila batu telah pindah ke bagian ureter. Mual dan muntah selalu mengikuti rasa sakit yang berat. Penderita batu ginjal kadang-kadang juga mengalami panas, kedinginan,adanya darah di dalam urin bila batu melukai ureter, distensi perut, nanah dalam urine.
DALAM istilah kedokteran, batu ginjal disebut Nephrolithiasis atau renal calculi. Batu ginjal adalah suatu keadaan terdapat satu atau lebih batu di dalam pelvis atau calyces dari ginjal atau di dalam saluran ureter. Pembentukan batu ginjal dapat terjadi di bagian mana saja dari saluran kencing, tetapi biasanya terbentuk pada dua bagian terbanyak pada ginjal, yaitu di pasu ginjal (renal pelvis) dan calix renalis. Batu dapat terbentuk dari kalsium, fosfat, atau kombinasi asam urat yang biasanya larut di dalam urine.
Batu ginjal bervariasi ukurannya, dapat bersifat tunggal atau ganda. Batu-batu tinggal dalam pasu ginjal atau dapat masuk ke dalam ureter dan dapat merusak jaringan ginjal. Batu yang besar akan merusak jaringan dengan tekanan atau mengakibatkan obstruksi, sehingga terjadi aliran kembali cairan. Kebanyakan batu ginjal dapat terjadi berulang-ulang.
Apakah penyebabnya? Batu ginjal dijumpai pada 1 dari 1.000 orang, biasanya lebih banyak dijumpai pada pria (berumur 30-50 tahun) ketimbang wanita. Juga banyak dijumpai di daerah tertentu. Walaupun secara pasti tidak diketahui penyebab batu ginjal, kemungkinannya adalah bila urine menjadi terlalu pekat dan zat-zat yang ada di dalam urine membentuk kristal batu. Penyebab lain adalah infeksi, adanya obstruksi, kelebihan sekresi hormon paratiroid, asidosis pada tubulus ginjal, peningkatan kadar asam urat (biasanya bersamaan dengan radang persendian), kerusakan metabolisme dari beberapa jenis bahan di dalam tubuh, terlalu banyak mempergunakan vitamin D atau terlalu banyak memakan kalsium.
Gejala
Walaupun besar dan lokasi batu bervariasi, rasa sakit disebabkan oleh obsruksi merupakan gejala utama. Batu yang besar dengan permukaan kasar yang masuk ke dalam ureter akan menambah frekuensi dan memaksa kontraksi ureter secara otomatis. Rasa sakit dimulai dari pinggang bawah menuju ke pinggul, kemudian ke alat kelamin luar. Intensitas rasa sakit berfluktuasi dan rasa sakit yang luar biasa merupakan puncak dari kesakitan. Apabila batu berada di pasu ginjal dan di calix, rasa sakit menetap dan kurang intensitasnya. Sakit pinggang terjadi bila batu yang mengadakan obstruksi berada di dalam ginjal. Sedangkan, rasa sakit yang parah pada bagian perut terjadi bila batu telah pindah ke bagian ureter. Mual dan muntah selalu mengikuti rasa sakit yang berat. Penderita batu ginjal kadang-kadang juga mengalami panas, kedinginan, adanya darah di dalam urin bila batu melukai ureter, distensi perut, nanah dalam urine.
Bagaimanakah diagnosisnya? Dokter akan menanyakan gejala yang dialami, kemudian melakukan tes sebagai berikut:
1. Foto sinar X dari ginjal, ureter, dan kandung kemih untuk menunjukkan adanya batu ginjal. 2. Ultrasound ginjal, merupakan tes noninvasif yang mempergunakan gelombang frekuensi tinggi akan mendeteksi obstruksi dan perubahannya. 3. Pemberian intravena zat pewarna dan scan memberi konfirmasi diagnosis dan menentukan ukuran dan lokasi batu ginjal. 4. Analisis batu untuk mengetahui kandungan mineralnya. 5. Analisis kultur urine untuk menunjukkan jenis bakteri penyebab infeksi, dan lain-lain.
Mencegah dan mengobati
Bagaimanakah pengobatannya? Karena 90% dari batu ginjal berdiameter kurang dari 5 mm, biasanya cukup diberi air rebusan dari tumbuhan Desmodium stryracifulium dan diberi minum 6 - 8 gelas air per hari, diberi antibiotika untuk mencegah infeksi, serta obat pengurang rasa sakit. Pada umumnya batu akan keluar dalam waktu 5 - 10 hari.
Apabila batu terlalu besar untuk dikeluarkan secara alamiah, operasi dapat dikerjakan. Apabila batu berada di ureter, sistoskopi dapat digunakan melalui uretra dan batu dimanipulasi dengan kateter. Pengeluaran batu dari daerah lainnya (pada calix dan pelvis) memerlukan operasi dari samping atau perut bagian bawah. Prosedur yang disebut percutaneus ultrasonic lithotripsy dan extracorporeal shock wave lithotripsy akan memecah batu ginjal menjadi fragmen kecil-kecil, sehingga dapat dikeluarkan secara alamiah atau dengan pengisapan.
Untuk pencegahan batu ginjal, sebaiknya sering minum air rebusan tumbuhan Desmodium stryracifolium, atau dianjurkan mengurangi makan kalsium, diberi obat untuk mencegah pembentukan batu asam urat, dan vitamin C yang memberi keasaman kepada urine. Apabila kelenjar paratiroid juga termasuk penyebabnya, dokter akan merekomendasi tindakan paratiroidektomi (kelenjar paratiroid diangkat).
Prognosisnya: batu ginjal sering menimbulkan gejala rasa sakit yang hebat, tapi biasanya setelah dikeluarkan tidak menimbulkan kerusakan permanen. Memang sering terjadi kambuh lagi, terutama bila tidak didapatkan penyebabnya dan diobati.
Komplikasinya:
1. Timbul kembali batu ginjal. 2. Infeksi saluran urine. 3. Penyumbatan pada ureter. 4. Kerusakan sebagian jaringan ginjal. 5. Menurunnya atau hilangnya fungsi ginjal yang terkena.(dr. Drs. Hadipratomo Y, sarjana biologi dan dokter umum).***

INFEKSI SALURAN KEMIH
Infeksi saluran kemih, secara mikrobiologi, bila ditemukan mikroorganisme patogen pada urine (air seni) yang bermakna lebih dari 105 /mm (sampel urine midstream - diambil saat pertengahan kencing), atau 102 - 104 /mm sampel urine dari kateter.
Penyebab terbanyak infeksi ini adalah E. coli (sekitar 80% kasus). Penyebab lainnya antara lain kuman Proteus, Klebsiela, maupun Staphylococcus saprophyticus.
Resiko tinggi didapatkan pada wanita masa seksual aktif, prostatitis, BPH (pembesaran prostat jinak), kehamilan, pembuntuan saluran kemih (misal akibat batu), diabetes, penyakit ginjal, dan hipertensi. Terjadinya infeksi bisa melalui penjalaran langsung ke atas, melalui darah, ataupun melalui pembuluh limfe.
Gejala yang timbul bervariasi, antara lain : nyeri pada waktu kencing, ingin kencing terus - tetapi keluarnya sedikit-sedikit, volume kencingnya sedikit, nyeri perut bagian bawah, kencing disertai darah. Dapat pula disertai panas badan, menggigil, mual, muntah, lemah, dan nyeri ketuk pada pinggang. Bila telah timbul komplikasi lainnya akan timbul berbagai manifestasi lainnya, sesuai jenis komplikasi yang diderita.
Penatalaksanaan pada penderita ini antara lain :
1. Mencari faktor-faktor pemicu.
2. Pemberian antibiotika dan obat simptomatik, maupun tindakan bedah bila diperlukan.
3. Hindari faktor resiko untuk mencegah kekambuhan.
Bila tidak ada kelainan anatomis, baik pada saluran kemih, ginjal, dsb, maka perkembangannya akan baik.


Bakteri juga dapat menimbulkan pembentukan batu ginjal. Saluran urine yang terinfeksi bakteri pemecah urea pada urin akan menstimulasi pembentukan batu pada kandung kemih. Jika kurang minum, maka kepekatan urin meningkat (konentrasi semua substansi dalam urin meningkat), sehingga mempermudah pembentukan batu. Lantas air minum jenuh mineral, terutama kalsium, berpengaruh besar terhadap pembentukan batu.

KOMPOSISI yang terbanyak adalah batu kalsium (80%) dengan terbesar bentuk kalsium okalat dan terkecil kalsium fosfat. Adapun macam-macam batu ginjal/kandung kemih dan proses terbentuknya:
1. Batu oksalat/kalsium oksalat.
Asam oksalat di dalam tubuh berasal dari metabolisme asam amino dan asam askorbat (vitamin C). Asam askorbat merupakan prekursor okalat yang cukup besar, sejumlah 30%
- 50% dikeluarkan sebagai oksalat urine. Manusia tidak dapat melakukan metabolisme oksalat, sehingga dikeluarkan melalui ginjal. Jika terjadi gangguan fungsi ginjal dan asupan oksalat berlebih di tubuh (misalkan banyak mengkonsumsi nenas), maka terjadi akumulasi okalat yang memicu terbentuknya batu oksalat di ginjal/kandung kemih.
2. Batu struvit.
Batu struvit terdiri dari magnesium ammonium fosfat (struvit) dan kalsium karbonat. Batu tersebut terbentuk di pelvis dan kalik ginjal bila produksi ammonia bertambah dan pH urin tinggi, sehingga kelarutan fosfat berkurang. Hal ini terjadi akibat infeksi bakteri pemecah urea (yang terbanyak dari spesies Proteus dan Providencia, Peudomonas eratia, semua spesies Klebsiella, Hemophilus, Staphylococus, dan Coryne bacterium) pada saluran urin. Enzim urease yang dihasikan bakteri di atas menguraikan urin menjadi amonia dan karbonat. Amonia bergabung dengan air membentuk amonium sehingga pH urine makin tinggi. Karbon dioksida yang terbentuk dalam suasana pH basa/tinggi akan menjadi ion karbonat membentuk kalsium karbonat.
3. Batu urat.
Terjadi pada penderita gout (sejenis rematik), pemakaian urikosurik (misal probenesid atau aspirin), dan penderita diare kronis (karena kehilangan cairan, dan peningkatan konsentrasi urine), serta asidosis (pH urin menjadi asam, sehingga terjadi pengendapan asam urat).
4. Batu sistina.
Sitin merupakan asam amino yang kelarutannya paling kecil. Kelarutannya semakin kecil jika pH urin turun/asam. Bila sistin tak larut akan berpresipitasi (mengendap) dalam bentuk kristal yang tumbuh dalam sel ginjal/saluran kemih membentuk batu.
5. Batu kalium fosfat.
Terjadi pada penderita hiperkalsiurik (kadar kalsium dalam urine tinggi) dan atau berlebih asupan kalsium (misal susu dan keju) ke dalam tubuh.
**

Batu kecil yang tidak menyebabkan gejala, penyumbatan atau infeksi, biasanya tidak perlu diobati. Minum banyak cairan akan meningkatkan pembentukan air kemih dan membantu membuang beberapa batu; jika batu telah terbuang, maka tidak perlu lagi dilakukan pengobatan segera.
Kolik renalis bisa dikurangi dengan obat pereda nyeri golongan narkotik.
Batu di dalam pelvis renalis atau bagian ureter paling atas yang berukuran 1 sentimeter atau kurang seringkali bisa dipecahkan oleh gelombang ultrasonik (extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL). Pecahan batu selanjutnya akan dibuang dalam air kemih.
Kadang sebuah batu diangkat melalui suatu sayatan kecil di kulit (percutaneous nephrolithotomy, nefrolitotomi perkutaneus), yang diikuti dengan pengobatan ultrasonik. Batu kecil di dalam ureter bagian bawah bisa diangkat dengan endoskopi yang dimasukkan melalui uretra dan masuk ke dalam kandung kemih.
Batu asam urat kadang akan larut secara bertahap pada suasana air kemih yang basa (misalnya dengan memberikan kalium sitrat), tetapi batu lainnya tidak dapat diatasi dengan cara ini. Batu asam urat yang lebih besar, yang menyebabkan penyumbatan, perlu diangkat melalui pembedahan.
Adanya batu struvit menunjukkan terjadinya infeksi saluran kemih, karena itu diberikan antibiotik.
Dapat diobati dengan Calcium I + Cordyceps dengan cara pemakaian :
3 x 2 - 4 kapsul Cordyceps sehari (tergantung kondisi, pada beberapa kasus diminum dalam jumlah besar hingga 20 kapsul sehari)
4 x ½ sachet Calcium I sehari

MEKANISME AKSI HIDROKLOROTIAZID SEBAGAI DIURETIK

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

MEKANISME AKSI HIDROKLOROTIAZID SEBAGAI DIURETIK



Disusun oleh :
Ines Septi A. (058114061)
Margarita Krishna S. (058114062)
Maria Corazon S. (058114065)
Maria Widiastuti Dwi (058114067)
Widya Adhitama (058114069)
Linna Ferawati G. (058114070)
Bernadetta Ayu W. (058114071)
Chrisye Dewi P. (058114072)



FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2007

HIDROKLOROTIAZID

BAB I
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG
Penyakit kardiovaskuler merupakan penyakit yang paling banyak menyebabkan kematian di seluruh dunia. Berbagai cara pengobatan telah ditempuh untuk mengobati penyakit ini, antara lain diuretik, penghambat simpatetik, beta bloker, vasodilator, penghambat Angiotensin Converting Enzim, penghambat reseptor Angiotensin II, dan antagonis kalsium. Sistem kardiovaskuler terdiri atas jantung dan pembuluh darah serta sistem sirkulasinya
Jantung memiliki peranan penting dalam penyediaan oksigen untuk seluruh tubuh dan membersihkan tubuh dari hasil metabolisme (karbondioksida). Organ ini melaksanakan fungsinya dengan mengumpulkan darah yang kekurangan oksigen dari seluruh tubuh dan memompanya ke dalam paru-paru, dimana darah akan mengambil oksigen dan membuang karbondioksida. Jantung kemudian mengumpulkan darah yang kaya oksigen dari paru-paru dan memompanya ke jaringan di seluruh tubuh. Dengan demikian jantung bertugas menjaga sirkulasi darah. Salah satu aspek yang penting dalam pengaturan sirkulasi darah adalah tekanan darah.
Ketidaknormalan tekanan darah dikelompokkan menjadi dua, yaitu hipertensi dan hipotensi. Tekanan darah tinggi atau hipertensi adalah kondisi medis di mana terjadi peningkatan tekanan darah secara kronis (dalam jangka waktu lama). Keadaan itu terjadi jika tekanan darah pada arteri utama didalam tubuh terlalu tinggi. Sedangkan hipotensi adalah keadaan dimana tekanan darah menurun secara abnormal.
Pengobatan hipertensi dapat dilakukan melalui dua cara yaitu pengobatan secara nonfarmakologis (non-obat) dan farmakologis (terapi dengan obat-obatan). Terapi tanpa obat dapat dilakukan antara lain dengan menurunkan berat badan, berolah raga, menghentikan kebiasaan merokok dan minum alkohol. Sedangkan pengobatan secara farmakologis dilakukan dengan terapi menggunakan obat-obatan seperti golongan diuretik (hidroklorotiazid, furosemid), beta bloker (propanolol), vasodilatasi (hidralasin), dll.
Pada kesempatan ini akan dibahas lebih dalam mengenai obat antihipertensi diuretik. Secara umum, diuretik adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih melalui kerja langsung terhadap ginjal (Rahardja dan Tjay, 2002). Salah satu obat diuretik yang menjadi pilihan di dalam peresepan untuk hipertensi ringan sampai sedang adalah Hidroklorotiazid (HCTZ). HCTZ merupakan derivat sulfonamid golongan benzothiazine (thiazid). Ditemukan tahun 1959, dalam penelitian penghambat karbonat anhidrase (ekskresi ion natrium dan klorida di dalam kemih) yang lebih poten. Efek diuretisnya lebih ringan dari diuretika lengkungan tetapi bertahan lebih lama, 6-12 jam sehingga daya hipotensifnya lebih kuat (jangka panjang).

(Rita, 05-062)
B. RUMUSAN MASALAH
Berdasarkan latar belakang masalah yang dipaparkan sebelumnya, maka perumusan masalah dalam makalah adalah:
Bagaimana mekanisme aksi Hidroklorotiazid di dalam tubuh dalam menimbulkan efek sebagai diuretika?

C. BATASAN MASALAH
Dalam penelitian ini penulis memberi batasan pembahasan hanya pada mekanisme aksi Hidroklorotiazid, sehingga aksi langsung dari obat diuretika yang termasuk golongan lain tidak menjadi bahasan.

D. TUJUAN
Makalah ini bertujuan untuk mengetahui mekanisme aksi Hidroklorotiazid di dalam tubuh sehingga mampu menimbulkan efek sebagai diuretik.

E. TINJAUAN PUSTAKA
1. Sistem Kardiovaskular
Sistem kardiovaskular terdiri dari:
a. Jantung
Pada saat berdenyut, setiap ruang jantung mengendur dan terisi darah (disebut diastol), selanjutnya jantung berkontraksi dan memompa darah keluar dari ruang jantung (disebut sistol). Kedua atrium mengendur dan berkontraksi secara bersamaan, dan kedua ventrikel juga mengendur dan berkontraksi secara bersamaan.
Darah yang kaya CO2 dari seluruh tubuh mengalir melalui vena kava menuju ke dalam atrium kanan. Setelah atrium kanan terisi darah, dia akan mendorong darah ke dalam ventrikel kanan. Darah dari ventrikel kanan akan dipompa melalui katup pulmoner ke dalam arteri pulmonalis, menuju ke paru-paru. Darah akan mengalir melalui kapiler yang mengelilingi alveolus, menyerap O2 dan melepaskan CO2 yang selanjutnya dihembuskan.
Darah yang kaya akan O2 mengalir di dalam vena pulmonalis menuju ke atrium kiri. Peredaran darah diantara bagian kanan jantung, paru-paru dan atrium kiri disebut sirkulasi pulmoner.
Darah dalam atrium kiri akan didorong ke dalam ventrikel kiri, yang selanjutnya akan memompa darah yang kaya akan O2 ini melewati katup aorta masuk ke dalam aorta. Darah kaya O2 ini disediakan untuk seluruh tubuh, kecuali paru-paru.
b. Pembuluh darah
Arteri membawa darah dari jantung dan menanggung tekanan darah yang paling tinggi. Kelenturannya membantu mempertahankan tekanan darah di antara denyut jantung. Arteri yang lebih kecil dan arteriola memiliki dinding berotot yang menyesuaikan diameternya untuk meningkatkan atau menurunkan aliran darah ke daerah tertentu.
Kapiler merupakan pembuluh darah yang halus dan berdinding sangat tipis, yang berfungsi sebagai jembatan antara arteri dan vena. Kapiler memungkinkan O2 dan zat makanan berpindah dari darah ke dalam jaringan dan memungkinkan hasil metabolisme berpindah dari jaringan ke dalam darah.
Dari kapiler, darah mengalir ke dalam venula lalu ke dalam vena, yang akan membawa darah kembali ke jantung. Vena memiliki dinding yang tipis, tetapi biasanya diameternya lebih besar daripada arteri, sehingga vena mengangkut darah dalam volume yang sama tetapi dengan kecepatan yang lebih rendah dan tidak terlalu di bawah tekanan.

(Widia, 05-067)
2. Hipertensi
Hipertensi dibagi menjadi 2 yaitu
a. hipertensi primer
Juga disebut hipertensi ‘esensial’ atau ‘idiopatik’ dan merupakan 95% dari kasus-kasus hipertensi. Tekanan darah merupakan hasil curah jantung dan resistensi vaskular, sehingga tekanan darah meningkat jika curah jantung meningkat, restensi vaskular perifer bertambah, atau keduanya. Pada hipertensi, curah jantung cenderung menurun dan resistensi perifer meningkat. Adanya hipertensi juga menyebabkan penebalan dinding arteri dan arteriol, mungkin sebagian diperantari oleh faktor yang dikenal sebagai pemicu hipertrofi vaskular dan vasokonstriksi (insulin, katekolamin, angiotensin, hormon pertumbuhan), sehingga menjadi alasan sekunder dari hipertensi yang sudah ada telah menyebabkan penelitian etiologi semakin sulit dan observasi ini terbuka untuk berbagai interpretasi.

b. hipertensi sekunder
hipertensi sekunder adalah hipertensi yang disebabkan/ sebagai akibat dari adanya penyakit lain yaitu akibat penyakit jantung/ginjal, diabetes, atau tumor dari kelenjar adrenal, obat-obatan, maupun kehamilan.

(Bernadetta, 05-071)

3. Sistem Ekskresi Ginjal
Ginjal merupakan organ terpenting pada pengaturan homeostasis, yakni keseimbangan dinamis antara cairan intra dan ekstrasel, serta pemeliharaan volume total dan susunan cairan ekstrasel. Hal ini terutama tergantung dari jumlah ion Na+, yang untuk sebagian besar terdapat di luar sel, di cairan antarsel, dan di plasma darah. Ginjal tersusun dari berjuta-juta nefron. Satu unit nefron terdiri dari glomerulus dan tubulus. Proses diuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glomeruli, yang terletak di korteks ginjal. Dinding glomeruli inilah yang bekerja sebagai saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air, garam-garam, dan glukosa. Ultrafiltrat, yang diperoleh dari filtrasi dan berisi banyak air serta elektrolit, akan ditampung di Kapsul Bowman dan kemudian disalurkan ke tubuli. Tubuli ini terdiri dari bagian proksimal dan distal, yang letaknya masing-masing dekat dan jauh dari glomerulus, kedua bagian ini dihubungkan oleh sebuah lengkungan (Henle’s loop). Di sini terjadi penarikan kembali secara aktif air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh, seperti glukosa dan garam-garam, antara lain ion Na+. Zat-zat ini dikembalikan pada darah melalui kapiler yang mengelilingi tubuli. Sisanya yang merupakan perombakan metabolisme protein yang tak berguna seperti ureum dikeluarkan dari tubuh. Akhirnya, filtrat dari semua tubuli ditampung di ductus colligens, dimana terutama berlangsung reabsorbsi air. Filtrat disalurkan ke kandung kemih dan ditimbun di sini sebagai urin (Rahardja dan Tjay, 2002).

(Cory, 05-065)

4. Mekanisme Kerja Diuretik
Diuretik bermanfaat dalam pengobatan berbagai penyakit yang berhubungan dengan retensi abnormal garam dan air dalam kompartemen ekstraseluler tubuh, biasanya dirujuk sebagai edema. Pada umumnya, diuretik adalah suatu zat yang meningkatkan laju ekskresi urin oleh ginjal, terutama melalui penurunan reabsorbsi tubular ion natrium dan airnya dalam tubulus ginjal yang setara secara osmotik. Penimbunan cairan berlebih dalam kompartemen ekstraseluler dapat disebabkan oleh kegagalan jantung, sirosis hati, gangguan ginjal, toksemia kehamilan, atau akibat sampingan obat (Rahardja dan Tjay, 2002).
Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubuli, yakni di:
a. tubuli proksimal. Ultrafiltrat mengandung sejumlah besar garam yang di sini direabsorbsi secara aktif untuk lebih kurang 70 %, antara lain ion Na dan air, begitu pula glukosa dan ureum. Karena reabsorbsi berlangsung secara proporsional, maka susunan filtrat tidak berubah dan tetap isotonis terhadap plasma. Diuretika osmotis bekerja di sini dengan merintangi reabsorbsi air dan juga natrium.
b. lengkungan Henle. Di bagian menaik Henle’s loop ini ca 25 % dari semua ion Cl- yang telah difiltrasi direabsorbsi secara aktif, disusul dengan reabsorbsi pasif dari Na+ dan K+, tetapi tanpa air, hingga filtrat menjadi hipnotis. Diuretika lengkungan terutama bekerja di sini dengan merintangi transpor Cl- dan demikian reabsorbsi Na+. Pengeluaran K+ dan air juga diperbanyak.
c. tubuli distal, di bagian pertama segmen ini, Na+ direabsorbsi secara aktif pula tanpa air hingga filtrat menjadi lebih cair dan lebih hipnotis. Senyawa thiazid dan klortalidon bekerja di tempat ini dengan memperbanyak ekskresi Na+ dan Cl- sebesar 5 - 10 %. Di bagian kedua segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau NH4+; proses ini dikendalikan oleh hormon anak-ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (spironolakton) dan zat-zat penghemat kalium (amilorida, triamteren) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi Na+ (kurang dari 5 %) dan retensi K+.
d. saluran pengumpul. Hormon antidiuretik ADH (vasopresin) dari hipofisis bertitik kerja di sini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel - sel saluran ini (Rahardja dan Tjay, 2002).
Scan gambar hal.597
(Linna, 05-070)

5. Penggolongan Obat-obatan Antihipertensi
Pengobatan hipertensi secara farmakologis dapat digunakan obat-obatan antihipertensi antara lain:
• Diuretik
Obat-obatan jenis ini bekerja dengan cara mengeluarkan cairan tubuh melalui kencing sehingga volume cairan ditubuh berkurang yang mengakibatkan daya pompa jantung menjadi lebih ringan. Contoh obat-obatan yang termasuk jenis ini adalah hidroklorotiazid.
• Beta bloker
Mekanisme kerja anti-hipertensi obat ini adalah melalui penurunan daya pompa jantung. Contoh obat-obatan yang termasuk didalamnya adalah : Metoprolol, Propranolol dan Atenolol.
• Penghambat simpatetik
Golongan obat ini bekerja dengan menghambat aktivitas saraf simpatis. Contoh obat yang termasuk dalam golongan penghambat simpatetik adalah: Metildopa, Klonidin dan Reserpin.
• Vasodilator
Obat golongan ini bekerja langsung pada pembuluh darah dengan relaksasi otot polos (otot pembuluh darah). Yang termasuk dalam golongan ini adalah : Prasosin, Hidralasin.
• Penghambat Angiotensin Converting Enzim (ACE)
Cara kerja obat golongan ini adalah menghambat pembentukan zat Angiotensin II (zat yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah). Contoh obat yang termasuk golongan ini adalah Kaptopril.
• Penghambat reseptor Angiptensin II
Cara kerja obat ini adalah dengan menghalangi penempelan zat Angiotensin II pada reseptornya yang mengakibatkan ringannya daya pompa jantung. Obat-obatan yang termasuk dalam golongan ini adalah Valsartan (Diovan).
• Antagonis Kalsium
Golongan obat ini menurunkan daya pompa jantung dengan cara menghambat kontraksi jantung (kontraktilitas). Yang termasuk golongan obat ini adalah : Nifedipin, Diltiasem dan Verapamil.

(Dhita, 05-069)

6. Penggolongan Obat-obatan Diuretik
a. Diuretik lengkungan : furosemid, bumetanida, dan etakrinat.
Obat - obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat (4-6 jam). Banyak digunakan pada keadaan akut, misalnya pada udema otak dan paru-paru. Memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya bila dosis dinaikkan efeknya (diuresis) senantiasa bertambah.
b. Derivat thiazid: hidroklorothiazid, klortalidon, mefrusida, indapamida, xipamida (Diurexan), dan klopamida.
Efeknya lebih lemah dan lambat, juga lebih lama (6-48 jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan kelemahan jantung. Obat-obat ini memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi, efeknya (diuresis, penurunan tekanan darah) tidak bertambah.
c. Diuretika penghemat kalium: antagonis aldosteron (spironalokton, kanrenoat), amilorida, dan triamteren.
Efek obat-obat ini hanya lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna menghemat ekskresi kalium. Aldosteron menstimulasi reabsorbsi Na dan ekskresi K; proses ini sihambat secara kompetitif (saingan) oleh antagonis aldosteron.
Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah efek ekskresinya mengenai Na dan K. Tetapi, pada penggunaan diuretika lengkungan dan thiazid, yang mengekskresi kalium dengan kuat, zat-zat penghemat kalium ini menghambat ekskresi K dengan kuat pula. Mungkin juga ekskresi dari magnesium.
d. Diuretika osmotis : manitol dan sorbitol.
Obat-obat ini hanya direabsorbsi sedikit oleh tubuli, hingga reabsorbsi air juga terbatas. Efeknya adalah diuresis osmotis dengan ekskresi air tinggi dan relatif sedikit ekskresi Na. Terutama manitol, hanya jarang digunakan sebagai infus intravena untuk menurunkan cairan dan tekanan intraokuler, juga untuk menurunkan volume cairan serebrospinal dan tekanan intrakranial.
e. Perintang–karbonat hidrase : asetazolamida.
Zat ini merintangi enzim karbonat anhidrase di tubuli proksimal, sehingga di samping karbonat, juga Na dan K diekskresikan lebih banyak, bersamaan dengan air (Rahardja dan Tjay, 2002).

(Chrisye, 05-072)
7. Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid merupakan diuretik golongan thiazid yakni diuretik dengan potensi sedang, yang bekerja dengan cara menghambat reabsorbsi natrium pada bagian awal tubulus distal.



Struktur :

Gambar 1. Struktur Hidroklorotiazid
6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo hiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide
BM : 297,73
pKa : 7,9 – 9,2
Hidroklorotiazid mengandung tidak kurang dari 98,0% C7H8ClN3O4S2 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian : serbuk hablur, putih atau praktis putih; praktis tidak berbau. Kelarutan : sukar larut dalam air (< 1 dalam 10.000), mudah larut dalam larutan natrium hidroksida, dalam n-butilamina, dan dalam dimetilfornamida; agak sukar larut dalam metanol; tidak larut dalam eter, dalam kloroform, dan dalam asam mineral encer.
Indikasi : edema, hipertensi
Peringatan : dapat menyebabkan hipokalemia; memperburuk diabetes dan pirai; mungkin memperburuk SLE (eritema lupus sistemik); usia lanjut; kehamilan dan menyusui; gangguan hati dan ginjal (hindarkan bila berat); porifiria.
Kontraindikasi : hipokalemia yang refaktur; hiponatremia; hiperkalsemia; gangguan ginjal dan hati yang berat; hiperurikemia yang simtomatik; penyakit addison.
Dosis : edema, dosis awal 12,5 – 25 mg sehari, untuk pemeliharaan jika mungkin kurangi; edema kuat pada pasien yang tidak mampu untuk mentoleransi diuretika berat, awalnya 75 mg sehari.
Hipertensi dosis awal 12,5 mg sehari jika perlu tingkatkan sampai 25 mg sehari.
Usia lanjut dosis awal 12,5 mg sehari mungkin cukup.

Peringatan : penghentian pemberian thiazida pada lansia tidak boleh secara mendadak, karena resiko timbulnya gejala kelemahan jantung dan peningkatan tensi.
Efek samping :
a. Hipokalemia : yakni kekurangan kalium dalam darah. Semua diuretik dengan titik kerja di bagian muka tubuli distal memperbesar ekskresi ion-K+ karena ditukarkan dengan ion Na akibatnya kadar kalium plasma dapat turun di bawah 3,5 mmol/liter. Gejala kekurangan kalium ini berupa kelemahan otot, kejang-kejang, obstipasi, anoreksia, kadang-kadang juga aritmia jantung tetapi gejala ini tidak selalu menjadi nyata. Pemakaian HCTZ hanya sedikit menurunkan kadar kalium.
b. Hiperurikemia : terjadi akibat retensi asam urat. Menurut dugaan, hal ini disebabkan oleh adanya persaingan antar diuretikum dengan asam urat mengenai transpornya di tubuli.
c. Hiperglikemia : dapat terjadi pada pasien diabetes, terutama pada dosis tinggi akibat dikuranginya metabolisme glukosa berhubung sekresi insulin ditekan.
d. Hipernatriemia : kekurangan natrium dalam darah. Gejalanya berupa gelisah, kejang otot, haus, letargi (selalu mengantuk), juga kolaps (Dollery, 1999).
(Ines, 05-061)

BAB II
PEMBAHASAN

1. Obat-obat diuretik bekerja dengan cara memblok reabsorpsi Na+ (termasuk reabsorpsi Cl- ) pada tubulus distal dengan menghambat ikatan membran luminal Na+/Cl- cotransport sistem.
Pada kondisi normal, terjadinya reabsorpsi Na+ Cl- dengan mekanisme sebagai berikut : pada tubulus distal, adanya cotransport NaCl akan memindahkan Nacl dari cairan luminal menuju ke sel tubulus distal. Cairan luminal Cl akan dipindahkan ke atas, sedangkan cairan luminal Na akan dipindahkan ke bawah oleh cotransporter tersebut. Reabsorpsi na terjadi secara lengkap ketika ikatan membran antiluminal Na K+-ATPase diaktifkan akan memompa Na memasuki ke interstitium melalui antiluminal membran. Cl yang terdapat dalam intraseluler akan berpindah ke interstitium melalui saluran yang terdapat di membran antiluminal (Block and Beale, 2004). Hidroklorotiazid akan menghambat reabsorpsi Na pada cotransporter NaCl di membran luminal. Penghambatan reabsorpsi ini akan mengurangi tekanan osmotic pada ginjal, sehingga lebih sedikit air yang direabsorpsi oleh collecting duct. Ini akan memacu peningkatan urin.
Scan gambar dari buku hal.600

(Diskusi Kelompok)

2. Penurunan Na+ di otot polos menyebabkan penurunan sekunder pada Ca2+ intraseluler sehingga otot menjadi kurang responsif. Hal ini akan menyebabkan relaksasi otot polos arterior sehingga akan menurunkan resistensi perifer yang menyebabkan penurunan tekanan darah.
(Diskusi Kelompok)

3. Menghambat enzim karbonat anhidrase sehingga mengalami ekskresi bikarbonat dari cairan tubuler

Gambar 2. Struktur karbonat anhidrase
Karbonat anhidrase adalah enzim yang berada dalam epitel tubulus ginjal dan sel darah merah. Enzim ini mengkatalisis reaksi yang nampaknya sederhana yang akan bergeser jauh ke kiri bila tanpa enzim: 2H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H3O+. Dalam ginjal, proton pada H3O+ ditukar dengan ion Na+ yang akan diserap kembali. Karena itu, karbonat anhidrase berperan sangat penting dalam menjaga keseimbangan ion dan air antar jaringan dan kemih. Bila zat penghambat karbonat anhidrase menghalangi enzim tersebut di dalam ginjal, maka ion Na+ dalam filtrat tidak dapat dipertukarkan, Na+ diekskresikan berama-sama air sebagai akibat hidrasi ion dan efek osmosis.
Hidroklorotiazid mempunyai mekanisme aksi pada penghambatan kerja enzim karbonat anhidrase. Adanya enzim karbonat anhidrase pada sel tubulus akan mempermudah pembentukan ion bikarbonat. Sisi aktif dari enzim ini adalah terdapat pada ion Zn2+. Ion ini akan berinteraksi dengan 2 sisi O yang ada dalam ion bikarbonat.

Gambar 3. Mekanisme interaksi sisi aktif karbonat anhidrase dengan bikarbonat

Pada hidroklorotiazid, interaksi yang terjadi adalah pada sisi aktif enzim karbonat anhidrase yaitu pada Zn2+. Pada hidroklorotiazid terdapat atom Cl yang merupakan golongan halogen dimana golongan ini memiliki elektronegativitas yang besar dibandingkan unsur golongan lain. Dengan kondisi bahwa Zn2+ memiliki kecenderungan elektropositif yang besar maka Zn2+ akan lebih memillih terikat dengan Cl daripada dengan O. Unsur O pada golongan VIA yang relatif kurang elektronegatif dibanding dengan Cl. Kemudian Zn2+ juga akan terikat pada O yang berikatan rangkap dengan S secara koordinasi. Dengan demikian Zn2+ akan membentuk kelat 5 ikatan.

Gambar 4. Interaksi karbonat anhidrase dengan Hidroklorotiazid

A. B.

Gambar 5. interaksi pada sisi reaktif hipoptetikal pada karbonat anhidrase

Ketika enzim karbonat anhidrase lebih beraktivitas pada hidroklorotiazid, maka ion bikarbonat yang terbentuk akan berkurang. Padahal ion ini yang akan berhubungan dengan keberadaan Na+ dalam tubulus, dan lebih jauh lagi akan cenderung bersifat menarik air. Saat keberadaan Na+ berkurang di dalam tubuh maka air akan banyak dikeluarkan lewat urin.

Adanya benzen akan menstabilkan molekul. Dengan ikatan kovalen koordinasi Zn2+ pada O ikatan rangkap, maka S juga akan dipengaruhi, maka benzena akan melakukan resonansi untuk kestabilan molekul itu sendiri. Dilihat dari strukturnya yang nonpolar, hidroklorotiazid akan lebih larut dalam lipid dan kurang larut air sehingga bisa bekerja dengan lebih baik pada sel-sel tubulus distal.

(Diskusi Kelompok)




Gambar 6. Antaraksi Kimia yang Normal dalam Tubulus Ginjal

Jaringan sel tubulus ginjal filtrat glomerolus


H2O + CO2 karbonat anhidrase H2CO3 HCO3- + H3O+ H3O+ + HCO3- H2CO3 CO2 + H2O




Na+ Na+, HCO3-

Urin







Gambar 7. Antaraksi Kimia dalam Tubulus Ginjal Setelah Penghambatan Karbonat Anhidrase

Jaringan sel tubulus ginjal filtrat glomerolus

H2O + CO2 karbonat anhidrase H2CO3 HCO3- + H3O+ HCO3-

Na+

Penghambat Urin
(Na+, HCO3-, H2O)










BAB III
KESIMPULAN

Hidroklorotiazid bekerja sebagai diuretik dengan mekanisme:
• Menghambat co-transporter Na+ / Cl
• Vasodilator
• Menghambat enzim karbonat anhidrase



























DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000, IONI 2000, 71, Depkes RI, Jakarta
Block, J.H. and Beale J.M., 2004, Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry, 11th Edition, 604-608, Lippincott Williams
and Wilkins, Philadhelphia
Dollary, C., dkk., 1999, Therapeutic Drugs, 52-56, Churchill Livingstone, Toronto
Foye, William O., 1995, Prinsip-prinsip Kimia Medisinal, Edisi II, 865-867, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta
Gray, H.H., dkk., 2002, Kardiologi, Edisi IV, 57-64, Erlangga, Jakarta
Lacy, F.C., et all., 2003, Drug Information Handbook, 11th edition, 691-693, Lexi-Comp. Inc., USA
Neal, M.J., 2005, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi V, 37, Erlangga, Jakarta
Nogrady, T., 1992, Kimia Medisinal: Pendekatan Secara Biokimia, 466-469, Penerbit ITB, Bandung
Rahardja, K., dan Tjay, T.H., 2002, Obat-obat Penting, Edisi V, PT. Alex Media Komputindo, Jakarta
Skach, W., et all., 1996, Penuntun Terapi Medis (Handbook of Medical Treatment), 196-201, Alih bahasa: Indraty Secilia, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta
Vander, dkk., 2001, Human physiology: The Mechanism of Body Function, 8th Edition, 549, Mc Graw-Hill Companies, Inc., Singapore

Mekanisme aksi

Mekanisme aksi

Menghambat reabsorbsi sodium pada tubulus distal yang dikarenakan kenaikan ekskresi sodium dan air seperti potassium dan ion hydrogen.

Beta bloker atau penghambat saluran kalsiu bermanfaat pada pasien yang sudah mengidap penyakit arteri koroner sebelumnya.

Diuretic dapat menurunkan tekanan vena pulmoner dan sistemik secara efektif, sehingga gejala kongestif (dispnea) akan mengalami banyak kemajuan dan edema peripheral berkurang.

Hidroklorotiazid (25-50 mg p.o setiap hari) merupakan diuretic ringan yang menghambat absorbsi natrium didalam tubulus distal. Harus digunakan secara terbatas pada pasien dengan gejala ringan dan fungsi renal normal (kreatinin <2,0>

Senyawa thiazide bekerja pada tubulus distal. Dibagian pertama segmen ini, Na⁺ direabsorbsi secara aktif pula tanpa air hingga filrat menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. dengan memperbanyak ekskresi Na⁺ dan Cl^- sebesar 5-10%. dibagian kedua segmen ini, ion Na⁺ ditukarkan dengna ion K⁺ atau NH₄⁺ ; proses ini dikendalikan oleh hormone anak-ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (spironolakton) dan zat-zat penghemat kalium (amilorida, triamteren) bertitik kerja disini dengan mengakibatkan ekskresi Na⁺ (kurang dari 5%) dan retensi K

Hydrochlorothiazide

Why is this medication prescribed?

Hydrochlorothiazide, a 'water pill,' is used to treat high blood pressure and fluid retention caused by various conditions, including heart disease. It causes the kidneys to get rid of unneeded water and salt from the body into the urine.

This medicine is sometimes prescribed for other uses; ask your doctor or pharmacist for more information.

How should this medicine be used?

Hydrochlorothiazide comes as a tablet and liquid to take by mouth. It usually is taken once or twice a day. If you are to take it once a day, take it in the morning; if you are to take it twice a day, take it in the morning and in the late afternoon to avoid going to the bathroom during the night. Take this medication with meals or a snack. Follow the directions on your prescription label carefully, and ask your doctor or pharmacist to explain any part you do not understand. Take hydrochlorothiazide exactly as directed. Do not take more or less of it or take it more often than prescribed by your doctor.

Hydrochlorothiazide controls high blood pressure but does not cure it. Continue to take hydrochlorothiazide even if you feel well. Do not stop taking hydrochlorothiazide without talking to your doctor.

Other uses for this medicine

Hydrochlorothiazide may also be used to treat patients with diabetes insipidus and certain electrolyte disturbances and to prevent kidney stones in patients with high levels of calcium in their blood. Talk to your doctor about the possible risks of using this medicine for your condition.

What special precautions should I follow?

Before taking hydrochlorothiazide,

• tell your doctor and pharmacist if you are allergic to hydrochlorothiazide, sulfa drugs, or any other drugs.
• tell your doctor and pharmacist what prescription and nonprescription medications you are taking, especially other medicines for high blood pressure, anti-inflammatory medications such as ibuprofen (Motrin, Nuprin) or naproxen (Aleve), corticosteroids (e.g., prednisone), lithium (Eskalith, Lithobid), medications for diabetes, probenecid (Benemid), and vitamins. If you also are taking cholestyramine or colestipol, take it at least 1 hour after hydrochlorothiazide.
• tell your doctor if you have or have ever had diabetes, gout, or kidney, liver, thyroid, or parathyroid disease.
• tell your doctor if you are pregnant, plan to become pregnant, or are breast-feeding. If you become pregnant while taking hydrochlorothiazide, call your doctor immediately.
• if you are having surgery, including dental surgery, tell the doctor or dentist that you are taking hydrochlorothiazide.
• you should know that this drug may make you drowsy. Do not drive a car or operate machinery until you know how this drug affects you.
• remember that alcohol can add to the drowsiness caused by this drug.
• plan to avoid unnecessary or prolonged exposure to sunlight and to wear protective clothing, sunglasses, and sunscreen. Hydrochlorothiazide may make your skin sensitive to sunlight.

What special dietary instructions should I follow?

Follow your doctor's directions. They may include following a daily exercise program or a low-salt or low-sodium diet, potassium supplements, and increased amounts of potassium-rich foods (e.g., bananas, prunes, raisins, and orange juice) in your diet.

What should I do if I forget a dose?

Take the missed dose as soon as you remember it. However, if it is almost time for your next dose, skip the missed dose and continue your regular dosing schedule. Do not take a double dose to make up for a missed one.

What side effects can this medication cause?

Frequent urination should go away after you take hydrochlorothiazide for a few weeks. Tell your doctor if any of these symptoms are severe or do not go away:

• muscle weakness
• dizziness
• cramps
• thirst
• stomach pain
• upset stomach
• vomiting
• diarrhea
• loss of appetite
• headache
• hair loss

If you experience any of the following symptoms, call your doctor immediately:

• sore throat with fever
• unusual bleeding or bruising
• severe skin rash with peeling skin
• difficulty breathing or swallowing

HYDROCHLOROTHIAZIDE

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Nama Generik : Hydrochlorothiazide (hy dro klor o THY a zide)
Nama Dagang : Aldactazide, Aldoril, Capozide, Dyazide, Hydrodiuril, Inderide, Lopressor, Maxzide, Microzide, Moduretic, Timolide, Vaseretic, Carozide, Diaqua, Esidrix, Ezide, Hydro Par, HydroDIURIL, Loqua, Microzide, Oretic, Zestoretic, Prinzide.

EFEK OBAT ( INDIKASI )

Hydrochlorothiazide adalah suatu "water pill" (diuretic) yang membantu ginjal mencegah penyerapan garam berlebih dan cairan yang tidak diinginkan dalam tubuh. Hal ini menyebabkan produksi urin lebih meningkat.
Hydrochlorothiazide ini digunakan untuk mengurangi edema yang disebabkan pada kegagalan jantung congestive, cirrhosis hati, kegagalan ginjal kronis, pengobatan korticosteroid, sindrom nephrotik, serta hipertensi.
Hydrochlorthiazide juga dapat digunakan untuk mengobati pasien yang terkena diabetes insipidus dan untuk mencegah batu ginjal pada pasien dengan kadar kalsium yang tinggi dalam darah.

EFEK SAMPING

1. Lemah
2. Hipotensi
3. Ruam kulit
4. Diare
5. Sulit bernafas
6. Bengkak pada muka, bibir, lidah, dan tenggorokan
7. Lemah atau nyeri otot
8. Kehilangan nafsu makan
9. Nyeri perut
10. Sakit kepala
11. Pandangan kabur
12. Kram
13. Rambut rontok
14. Mulut kering, sering merasa kehausan, nausea, vormiting
15. Impoten
16. Pankreatitis
17. Anaphylaxis
18. Urin merah atau gelap
19. Ikterus pada kulit dan mata

INSTRUKSI

Hydrochlorothiazide ini tentu dapat digunakan apabila diresepkan oleh dokter. Obat ini dapat berbentuk tablet dan cairan yang dapat langsung diminum secara oral. Pakailah obat ini sesuai perintah, jangan memakainya dengan dosis yang kurang ataupun berlebih dari apa yang telah diresepkan.
Hydrochlorothiazide biasanya diberikan 1x ataupun 2x sehari. Apabila hanya digunakan 1x sehari maka minumlah pada pagi hari. Sedangkan apabila digunakan 2x sehari maka minumlah pada pagi hari dan sore hari menjelang mandi sebelum pukul 6 sore karena untuk mencegah pengeluaran urin yang berlebih.
Hydrochlorothiazide hanya dapat mengontrol hipertensi bukan untuk menyembuhkannya. Oleh karena itu lanjutkan penggunaan walaupun sudah dirasa sehat. Jangan pernah berhenti mengkonsumsinya sebelum bertanya kepada dokter.

Dosis
Dosis min/max dewasa : 12.5mg/200.0mg
Dosis min/max anak-anak : 1.0mg/kg/3.3mg/kg
1. Anak 6 bulan sampai 12 tahun : 1-2 mg/kg 1 atau 2x sehari
2. Anak-anak di bawah 6 bulan : 3mg/kg 2x sehari
Total pemakaian Hydrochlorothiazide pada anak-anak berumur dibawah 2 tahun tidak boleh lebih dari 37,5 mg/hari dan pada anak-anak umur 2-12 tahun tidak boleh melebihi 100mg/hari.
Dosis manula : 12,5mg

Beberapa dosis yang sesuai dengan indikasi :
1. Edema :
a. 1 tablet (25 mg) 2x sehari secara oral
b. 2 tablet (50 mg) 2x sehari secara oral
c. Setengah tablet (12,5 mg) 2x sehari secara oral
d. 2 tablet (50 mg) 1x sehari secara oral
e. 1 tablet (25 mg) 1x sehari secara oral
f. 1 tablet (50 mg) 2x sehari secara oral
g. 1 tablet (50 mg) 1x sehari secara oral
h. 2 tablet (100 mg) 1x sehari secara oral
i. 1 tablet (100 mg) 1x sehari secara oral
2. Hipertensi :
a. 1 tablet (25 mg) 2x sehari secara oral
b. 2 tablet (50 mg) 2x sehari secara oral
c. Setengah tablet (12,5 mg) 2x sehari secara oral
d. 2 tablet (50 mg) 1x sehari secara oral
e. 1 tablet (25 mg) 1x sehari secara oral
f. 1 tablet (50 mg) 2x sehari secara oral
g. 1 tablet (50 mg) 1x sehari secara oral
h. 2 tablet (100 mg) 1x sehari secara oral
i. 1 tablet (100 mg) 1x sehari secara oral

Penyimpanan obat :
Simpan pada suhu ruangan bertemperatur sekitar 58-86 derajat.

Larangan penyimpanan obat:
1. Hindari dari jangkauan anak-anak dan binatang peliharaan
2. Jauhkan dari cahaya
3. Jangan simpan di kamar mandi, di dekat tempat pencucian piring, dan tempat lembab lainnya, karena dapat menyebabkan obat cepat rusak
4. Jangan simpan di dalam lemari pendingin
5. Jangan simpan obat yang telah expired


PERINGATAN

Interaksi Obat :
Hydrochlorothiazide dapat meningkatkan efek alkohol. kah janganlah mengkonsumsi alkohol selama memakai obat ini. Apabila hydrochlorothiazide ini digunakan dengan obat tertentu maka dapat meningkatkan efek onat ini sendiri, walaupun demikaian hal in dapat pula mengakibatkan efek obatnya menjadi menurun. oleh karena itu, penting nertanya kepada dokter bila ingin mengkombinasikan hydrochlorothiazide beberapa obat-obat di bawah ini :
1. Barbiturates, seperti phenobarbital
2. Cholestyramine (Questran)
3. Colestipol (Colestid)
4. Corticosteroids, seperti prednisone dan ACTH
5. Digoxin (Lanoxin)
6. Insulin atau Micronase untuk mengobati diabetes
7. Lithium (Lithonate)
8. Narcotics, seperti Percocet
9. Obat anti inflamasi nondteroid, seperti Naprosyn
10. Norepinephrine (Levophed)
11. Obat hipertensi lainnya, seperti Aldomet
12. Tubocurarine

Kontraindikasi penyakit obat :
Paling penting :
Hypokalemia, Hypomagnesemia, Hyponatremia, Mild Pre-Eclampsia, dan Hipertensi pada kehamilan
Penting :
Hypercalcemia, Oliguria
Kemungkinan penting :
Pancreatitis akut, Diabetes Mellitus, Penyakit hati , Gout, Hypercholesterolemia, Sympathectomy, Systemic Lupus Erythematosus

Sebelum memakai hydrochlorothiazide ada bebrapa hal yang perlu diperhatikan, yaitu :
1. Beritahu dokter atau farmasis bila memeiliki alergi pada obat tertentu
2. Beritahu dokter atau farmasis bila memiliki penyakit diabetes, gout, ginjal, hati, tiroid dan paratiroid
3. Beritahu dokter atau farmasis bila sedang hamil, berencana untuk hamil, atau sedang menyusui. Apabila pada saat memakai obat ini tiba-tiba hamil maka segeralah mengubungi dokter
4. Bila sedang operasi, termasuk operasi gigi, beritahu dokter atau dokter gigi tersebut bahwa anda sedang menggunakan hydrochlorothiazide
5. Obat ini dapat menyebabkan kantuk, maka jangan menhendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin sampai anda benar-benar tahu apa efek obatnya terhadap anda.
6. Ingat nahwa alkohol dapat menambah rasa kantuk akibat ibat ini
7. Hindari kontak langsung dengan cahaya dengan menggunakan pakaian yang panjang, kacamata, dan sunscreen. Obat ini dapat menyebabkan anda sensitif dengan cahaya.

Hydrochlorothiazide

__a.efek obat (indikasi)__
Hydrochlorothiazide merupakan golongan obat diuretic ( water pill). Hydrochlorothiazide bekerja dengan menahan garam dan penyerapan kembali air diginjal, menyebabkan peningkatan pengeluaran urin (diuresis). Obat ini juga dapat digunakan untuk mengobati tekanan darah. Tetapi proses penurunan tekanan darahnya tidak diketahui dengan baik.( http://www.drugs.com/cdi/hydrochlorothiazide.html); (http://www.medicinenet.com/hydrochlorothiazide/article.htm)
__b. efek samping__
Sebagaimana obat lain, selain mempunyai efek yang menguntungkan hydrochlorothiazide juga memiliki efek yang merugikan. Efek samping yang umum disebabkan oleh obat ini yaitu:
1. meningkatnya frekuensi buang air kecil
2. mata kabur
3. diare
4. kepeningan
5. eriksi tidak bertahan lama
6. apabila berdiri dari duduk merasa pusing
7. kram
8. dahaga
9. nyeri perut
10. muntah
11. hilang selera makan
12. rambut rontok
13. mengantuk

Apabila merasakan hal – hal yang ada dibawah ini maka segera hubungi dokter, gejalanya meliputi:
1. sakit tenggorokan disertai dengan demam
2. perdarahan yang tidak biasa
3. adanya ruam kulit dengan adanya kulit yang mengelupas
4. sesak napas disertai susah menelan
Apabila anda mengalami efek yang serius maka segera hubungi FDA/ BPOM
(http://www.drugs.com/cdi/hydrochlorothiazide.html);(http//www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682571.html )


__
c. instruksi
__ CARA PENGGUNAAN
Bentuk sediaan obat ini adalah tablet dan sirup cara pemberiaannya lewat oral. Pemberiannya biasanya satu kali sehari atau dua kali sehari. Apabila diminum sekali sehari maka diminum pada pagi hari. Apabila diminum dua kali sehari maka diminum pada pagi dan sore. Dalam pemakaian obat ini dapat dengan makan atau snack dan bisa juga tidak. Ikuti petunjuk yang ada dilabel obat, apabila ada hal yang tidak diketahui maka tanyakan pada dokter atau apoteker untuk menjelaskan hal – hal yang tidak dimengerti.
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682571.html)
__d. peringatan __
HAL – HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN
Sebelum menggunakan hydrochlorothiazide maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan diantaranya:
1. Apabila mempunyai alergi terhadap sulfa maka ada kemungkinan juga alergi terhadap Hydrochlorothiazide, karena hydrochlorothiazide mempunyai kesamaan struktur kimia.(http://www.medicinenet.com/hydrochlorothiazide/article.htm)
2. Susah buang air kecil
3. jika dalam penggunaan obat cholestyramine or colestipol, maka obat itu diminum 1 jam setelah minum hydrochlorothiazide;(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682571.html)]
4. jika dalam keadaan hamil; tiba – tiba hamil; atau berencana untuk hamil maka beritahukanlah kepada doktermu
5. jika akan operasi termasuk untuk gigi maka beritahukan pada doktermu bahwa kamu sedang menggunakan hydrochlorothiazide
6. setelah mengkonsumsi obat ini ada baiknya kamu tidak mengendarai kendaraan sendiri
7. alkohol dapat meninggkatkan efek samping dari hydrochlorothiazide, yaitu mngantuk
8. gunakan pelindung dari cahaya matahari, karena dengan penggunaan hydrochlorothiazide akan meningkatkan sensitifitas kulit terhadap cahaya matahari
9. apabila anda mengkonsumsi obat diabetes maka efektifitas dari kerja obat itu akan berkurang

Apabila kamu lupa minum obatnya maka setelah ingat segera minum obatnya walaupun itu mendekati waktu minum kedua. Lalu jarak minum paruh waktu yang kedua juga sesuai aturan. Perlu diingat bahwa jangan meminum obat ini sekali minum dengan dua dosis. (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682571.html)

CARA PENYIMPANAN OBAT YANG BENAR
1. Tutup tempat obat dengan rapat
2. Jauhkan dari jangkauan anak kecil
3. Simpan dalam suhu kamar dan jauhkan dari cahaya matahari
4. Jangan dibekukan
5. Apabila melebihi tanggal kadaluarsa jangan digunakan lagi
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682571.html)

Interaksi obat
Hydrochlorothiazide diekskresi melalui ginjal dengan cepat kemungkinan dosis akan berkurang apabila mengalami kelainan ginjal. Selama penggunaan hydrochlorothiazide kadar asam urat kemungkinan akan meningkat, dan jarang terjadi encok. Hydrochlorothiazide akan mengurangi ekskresi litium yang dikeluarkan melalui ginjal dan dapat meningkatkan kadar ketoksikan dari lithium itu sendiri.



PENGEMBANGAN METODE SPEKTROFOTOMETRI DERIVATIF UNTUK PENENTUAN KADAR CAMPURAN OBAT ANTIHIPERTENSI INHIBITOR ACE (KAPTOPRIL, ENALAPRIL DAN LISINOPRIL) DAN DIURETIKA (HIDROKLOROTIAQZIDA) DALAM SEDIAAN FARMASI
Deni Rahmat*, Kurnia Firman, Slamet Ibrahim
Telah dikembangkan metode spektrofotometri ultraviolet derivatif pertama dan kedua untuk penentuan kadar obat antihipertensi dalam campurannya dengan hidroklorotiazida, yaitu tablet kaptopril-hidroklorotiazida, enalapril maleat-hidroklorotiazida dan lisinopril-hidroklorotiazida hasil terbaik penentuan kadar zat antihipertensi tersebut diperoleh dengan menggunakan panjang gelombang “zero-crossing” hidroklorotiazida pada 220 nm dan 249 nm secara spektrofotometri derivatif pertama. Kecermatan dan keseksamaan metode ditentukan secara “spike placebo recoveries”, Perolehan kembali kaptopril, enalapril maleat dan lisinopril 1,78)%.1,85) dan (103,141,73), (101,25berturut-turut adalah (103,08 Hasil terbaik penentuan kadar hidroklorotiazida diperoleh dengan menggunakan panjang gelombang 264 dan 283 nm secara spektrofotometri derivatif pertama. Perolehan kembali hidroklorotiazida dalam campurannya dengan kaptopril, enalapril maleat dan lisinopril dalam 0,85) dan0,34), (100,55larutan simulasi berturut-turut adalah (99,39 0,39)%.(100,24

HIDROKLORTIAZID

HIDROKLORTIAZID

Hidroklortiazid merupakan diuretik golongan tiazid yakni diuretik dengan potensi sedang, yang bekerja dengan cara menghambat reabsorbsi natrium pada bagian awal tubulus distal.

Indikasi : edema, hipertensi

Peringatan : dapat menyebabkan hipokalemia; memperburuk diabetes dan pirai; mungkin memperburuk SLE (eritema lupus sistemik); usia lanjut; kehamilan dan menyusui; gangguan hati dan ginjal (hindarkan bila berat); porifiria.

Kontraindikasi : hipokalemia yang refaktur; hiponatremia; hiperkalsemia; gangguan ginjal dan hati yang berat; hiperurikemia yang simtomatik; penyakit addison.

Efek samping : hipotensi postural dan gangguan saluran cerna yang ringan; impotensi (reversibel bila obat dihentikan); hipokalemia; hipomagnesemia; hiponatremia; hiperkalsemia; alkalosis hipokloremik; hiperurisemia; pirai; hiperglikemia; dan peningkatan kadar kolesterol plasma; jarang terjadi ruam kulit; fotosensitivitas; gangguan darah (termasuk neutropenia, trombositopenia) bila diberikan pada masa kehamilan akhir trombositopenia, neonatal); pankreatitis; kolestasis intrahepatik; dan reaksi hipersensitivitas (termasuk pneumonitis, edema paru, reaksi kulit yang berat).

Dosis : edema, dosis awal 12,5 – 25 mg sehari, untuk pemeliharaan jika mungkin kurangi; edema kuat pada pasien yang tidak mampu untuk mentoleransi diuretika berat, awalnya 75 mg sehari.

Hipertensi dosis awal 12,5 mg sehari jika perlu tingkatkan sampai 25 mg sehari.

Usia lanjut dosis awal 12,5 mg sehari mungkin cukup.

Struktur :

6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo hiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide

C₇H₈ClN₃O₄S₂

BM : 297,73

pKa : 7,9 – 9,2

Hidroklortiazide mengandung tidak kurang dari 98,0% C₇H₈ClN₃O₄S₂ dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian : serbuk hablur, putih atau praktis putih; praktis tidak berbau. Kelarutan : sukar larut dalam air (<>

Sejarah : hidroklortiazid (HCTZ) merupakan derivat sulfonamid golongan benzothiazine biasa dikenal sebagai thiazid dan semula ditemukan (tahun 1959) dalam penelitian penghambat anhidrase carbonyc (ekskresi ion natrium dan klorida di dalam kemih) yang lebih poten. Efek diuretisnya lebih ringan dari diuretika lengkungan tetapi bertahan lebih lama, 6-12 jam. Daya hipotensifnya lebih kuat (pada jangka panjang), maka banyak digunakan sebagai pilihan pertama untuk hipertensi ringan sampai sedang. Seringkali pada kasus yang lebih berat dikombinasikan dengan obat-obat lain untuk memperkuat efeknya, khususnya beta-blockers. Zat induknya klorthiazida berkhasiat 10 kali lebih lemah, maka kini tidak digunakan lagi

.

Peringatan : penghentian pemberian thiazida pada lansia tidak boleh secara mendadak, karena resiko timbulnya gejala kelemahan jantung dan peningkatan tensi.

Efek samping :

• Hipokalemia : yakni kekurangan kalium dalam darah. Semua diuretik dengan titik kerja di bagian muka tubuli distal memperbesar ekskresi ion-K⁺ karena ditukarkan dengan ion Na akibatnya kadar kalium plasma dapat turun di bawah 3,5 mmol/liter. Gejala kekurangan kalium ini berupa kelemahan otot, kejang-kejang, obstipasi, anoreksia, kadang-kadang juga aritmia jantung tetapi gejala ini tidak selalu menjadi nyata. Pemakaian HCTZ hanya sedikit menurunkan kadar kaluim.
• Hiperurikemia : terjadi akibat retensi asam urat (uric acid). Menurut dugaan, hal ini disebabkan oleh adanya persaingan antar diuretikum dengan asam urat mengenai transpornya di tubuli.
• Hiperglikemia : dapat terjadi pada pasien diabetes, terutama pada dosis tinggi akibat dikuranginya metabolisme glukosa berhubung sekresi insulin ditekan.
• Hipernatriemia : kekurangan natrium dalam darah. Gejalanya berupa gelisah, kejang otot, haus, letargi (selalu mengantuk), juga kolaps.

DASAR TEORI TOKSIKOPROYEK

Jenis uji toksikologi

Pada dasarnya, uji toksikologi dapat dibagi menjadi dua golongan, yakni uji ketoksikan tak khas dan uji ketoksikan khas. Dimaksud dengan uji ketoksikan tak khas adalah uji toksikologi yang dirancang untuk mengevaluasi keseluruhan atau spectrum efek toksik suatu senyawa pada aneka ragam jenis hewan uji. Termasuk dalam golongan uji ketoksikan tak khas ini ialah uji ketoksikan akut, subkronis dan kronis. Dimaksud dengan uji ketoksikan khas ialah uji toksikologi yang dirancang untuk mengevaluasi secara rinci efek yang khas sesuatu senyawa pada aneka ragam jenis hewan uji. Termasuk golongan uji ketoksikan khas ini ialah uji potensiasi, kekarsinogetikan, kemutagenikan, keteratogenikan, reproduksi, kulit dan mata, dan perilaku. (Loomis, 1978)

Uji ketoksikan akut. Uji ini dirancang untuk menentukan efek toksik sesuatu senyawa (missal zat tambahan makanan) yang akan terjadi dalam waktu singkat setelah pemejanan atau pemberiannya dengan takaran tertentu.l uji ini dikerjakan dengan cara memberi dosis tunggal senyawa uji pada hewan uji (sekurang-kurangnya 2 jenis hewan uji roden dan nirroden, jantan maupun betina). Takaran dosis yang dianjurkan paling tidak empat peringkat dosis, berkisar dari dosis terendah yang tidak atau hampir tidak mematikan seluruh hewan uji sampai dengan dosis tertinggi yang dapat mematikan seluruh atau hampir seluruh hewan uji. Senyawa ini diberikan melalui jalur yang akan digunakan oleh manusia atau jalur yang memungkinkan manusia terpejani dengan senyawa itu. Biasanya pengamatan dilakukan selama 24jam, kecuali pada kasus tertentu selama 7-14 hari. Dan pengamatan tersebut meliputi : (1) gejala klinis, (2) jumlah hewan yang mati, dan (3) histopatologi organ.n (Imono,2001)

Data kuantitatif yang diperoleh dari uji ketoksikan akut ini ialah LD50 sedang data kualitatifnya berupa penampakan klinis dan morfologis efek toksik senyawa uji.m data LD50 yang diperoleh dapat digunakan untuk potensi ketoksikan akut senyawa relatif terhadap senyawa lain. Selain itu, juga dapat digunakan untuk memperkirakan takaran dosis uji toksikologi lainnya. (Imono,2001)

Pengamatan dan pemeriksaan

Setelah toksikan diberikan, jumlah hewan yang mati dan waktu kematiannya harus diamati untuk memperkirakan LD50. yang lebih penting lagi, tanda-tanda toksisitasnya harus dicatat. Jangka waktu pengamatan harus cukup panjang sehingga efek yang muncul lambat, termasuk kematian, tidak luput dari pengamatan. Jangka waktu itu biasanya 7-14hari tetapi dapat jauh lebih lama.

Autopsi kasar harus dilakukan pada semua hewan mati dan pada beberapa hewan yang hidup, terutama hewan yang tampak sakit pada akhi8r percobaan. Autopsi dapat memberikan informasi yang berharga tentang organ sasaran, terutama bila kematian tidak terjadi segera setelah pemberian zat kimia. Mungkin juga diperlukan pemeriksaan histopatologik organ tubuh dan jaringan tertentu.

Evaluasi data

Hubungan dosis respon. Bila frekuensi atau efek lain dihubungkan terhadap dosis dalam skala logaritmiki, diperolehj suatu kurva berbentuk S. bagian tengah kurva itu (antara 16% dan 84% respon) cukup lurus untuk memperkirakan LD50 atau ED50. akan tetapi, banyak bagian kurva dapat diluruskan dengan menggambarkan titik-titik tersebnut berdasarkan nilai basis probit. Prosedur inin terutama berguna untuk memperhitungkan, misalnya LD5 atau LD95, dengan menggunakan ujung-ujung ekstrem dari kurva.

Tanda toksik pada organ atau system. Pada sistem autonomic memberikan tanda membran niktitans melemas, eksoftalmos, hipersekresi hidung, salvias, diare, keluar air seni, piloereksi. Pada perilaku ditandai dengan sedasi, gelisah, posisi duduk kepala keatas, pandangan lurus kedepan, kepala tertunduk, depresi berat, sering menjilat-jilat tubuh, kuku siap mencakar, terengah-engah, iritabilitas, sikap agresif atau defensif, ketakutan, bingung, aktifitas yang aneh. Pada sensorik ditandai dengan peka terhadap nyeri, righting reflex, refleks kornea, refleks labirin, refleks penempatan, refleks tungkai belakang, peka terhadap bunyi dan sentuhan. Pada neuromuskuler ditandai dengan aktifitas meningkat atau berkurang, fasikulasi, tremor, lemas, ekor melengkung keatas membentuk huruf S, kelemahan tungkai belakang, refleks nyeri. Pada kardiovaskuler ditandai dengan denyut jantung meningkat atau berkurang, sianosis, vasokonstriksi, vasodilatasi, perdarahan. Pada pernapasan ditandai dengan hipopnea, dispnea, terengah-engah, apnea. Pada mata ditandai dengan midriasis, miosis, refleks pupil. Pada gastrointestinal, gastrourinary ditandai dengan salvias, berdahak, diare, berak atau kencing berdarah, konstipasi, ingusan, muntah-muntah, kencing dqan berak tidak terkendali. Pada kulit ditandai dengan piloereksi, menggigil, eritema, edema, nekrosis,k bengkak.

PUSTAKA

Frank, C, 1995. Toksikologi Dasar ,89-90, UI Press, Jakarta

Imono, A.D. 2001. Toksikologi Dasar, 200-201, Universitas Gajah Mada, Yogyakarta

Loomis, T.A. 1978. Essentials of Toxicology.3^rd ed. Lea & Febiger, Philadelphia

PENETAPAN KADAR PARASETAMOL

PENETAPAN KADAR PARASETAMOL
DENGAN
SPEKTOFOTOMETRI DAN HPLC

Disusun oleh:

Chrisye Dewi Puspita

FKK / Kel.A4

05 8114 072

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2007

Tujuan
Mahasiswa mampu menentukan kadar parasetamol dalam darah dengan Spektrofotometri dan HPLC.

Dasar Teori
Untuk memberikan efek biologis, obat dalam bentuk aktifnya harus berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi atau sel target, dengan kadar yang cukup tinggi. Sebelum mencapai reseptor, obat terlebih dahulu harus melalui proses farmakokinetik. Fasa farmakokinetik meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah yang akan didistribusikan kejaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Faktor – faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah :
1. Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, ekstrasel (plasma darah, cairan interstitial, cairan cerebrospinal) dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh.
2. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat.
3. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang sangat menentukan kinetika obat.
4. Dosis sediaan obat, transport antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi yang menentukan lama obat dalam tubuh (Siswandono, 1998).
Karena konsentrasi obat adalah elemen penting untuk menentukan farmakokinetika suatu individu maupun populasi, konsentrasi obat diukur dalam sample biologi seperti air susu, saliva, plasma dan urine. Sensitivitas, akurasi, dan presisi dari metode analisis harus ada untuk pengukuran secara langsung obat dalam matriks biologis. Untuk itu metode penetapan kadar secara umum perlu divalidasi sehingga informasi yang akurat didapatkan untuk monitoring farmakokinetik dan klinik (Shargel, 1999).
Pengukuran konsentrasi obat di darah, serum, atau plasma adalah pendekatan secara langsung yang paling baik untuk menilai farmakokinetik obat di tubuh. Darah mengandung elemen seluler mencakup sel darah merah, sel darah putih, keping darah, dan protein seperti albumin dan globulin. Pada umumnya serum atau plasma digunakan untuk pengukuran obat. Untuk mendapatkan serum, darah dibekukan dan serum diambil dari supernatan setelah disentrifugasi. Plasma diperoleh dari supernatan darah yang disentrifugasi dengan ditambahkan antikoagulan seperti heparin. Oleh karena itu serum dan plasma tidak sama. Plasma mengalir keseluruh jaringan tubuh termasuk semua elemen seluler dari darah. Dengan berasumsi bahwa obat di plasma dalam kesetimbangan equilibrium dengan jaringan, perubahan konsentrasi obat akan merefleksikan perubahan konsentrasi perubahan konsentrasi obat di jaringan (Shergel, 1999).
Dalam sebuah analisis obat dalam cairan hayati, ada hal - hal penting dalam farmakokinetika yang digunakan sebagai parameter – parameter, antara lain yaitu :
Tetapan (laju) invasi atau tetapan absorpsi.
Volume distribusi menghubungkan jumlah obat di dalam tubuh dengan konsentrasi obat ( C ) di dalam darah atau plasma.
Ikatan protein.
Laju eliminasi dan waktu paruh dalam plasma (t1/2).
Bersihan (Cleareance) renal, ekstrarenal dan total.
Luas di bawah kurva dalam plasma (AUC), dan
Ketersediaan hayati.
Dalam penetapan kadar obat dalam darah (cairan tubuh), metode yang digunakan harus tepat, dan dalam pengerjaannya diperlukan suatu ketelitian yang cukup tinggi agar diperoleh hasil yang akurat. Sehingga nantinya dapat menghindari kesalahan yang fatal. Dalam analisis ini, kesalahan hasil tidak boleh lebih dari 10% (tergantung pula alat apa yang digunakan dalam analisis) (Ritschel, 1976).
Cepat, simpel, dan sensitive telah membuat spektrofotometer UV-VIS menjadi suatu metode analisis farmasetika yang sangat popular untuk pengukuran secara kuantitatif obat dan metabolit dalam sampel biologi. Salah satu alasan penting atas kepopulerannya karena sensitivitas dari metode ini 1-10 g/ml. Identifikasi kualitatif dari obat atau metabolit menggunakan spektrofotometri UV-VIS berdasarkan pada panjang gelombang maksimum yang diabsorpsi (max). Perhitungan konsentrasi obat atau metabolit menggunakan hukum Beer pada max. Pada absorpsi yang maksimum, sensitivitas optimum akan didapat. Karena perubahan absorbansi minimal untuk sedikit perubahan panjang gelombang, error diminimalkan. Hasilnya akurasi dan presisi yang baik didapatkan (Smith,1981).
HPLC merupakan istilah yang dipakai di dunia internal yang mengandung dualisme pengertian, yaitu High Performance Liquid Chromatography atau High Pressure Liquid Chromatography. Jika ditinjau dari sistem peralatannya, maka HPLC termasuk kromatorafi kolom karena dipakai fase diamnya yang diisikan atau ter”packing” di dalam kolom. Tetapi, bila ditinjau dari proses pemisahannya, HPLC dapat digolongkan sebagai kromatografi adsorbsi atau partisi, tergantung daripada butiran-butiran adsorben yang ada pada kolom (Roth, 1994).
HPLC telah berkembang ke arah yang lebih luas, yaitu proses pemisahan berdasarkan aktifitas, filtrasi gel, dan ion yang berpasangan, akan tetapi proses pemisahannya tetap dilaksanakan di dalam kolom isertai pemakaian pelarut pengimbangan dengan tekanan tinggi (Khopkar, 2002).
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam analisis dengan HPLC :
Dipilih pelarut pengimbang atau pelarut pengembang campur yang sesuai untuk komponen yang dipisah
Berkaitan dengan pemilihan pelarut pengembang (solvent) maka kolom yang dipake juga harus diperhatian
Detektor yang memadai
Pengetahuan dasar HPLC yang baik serta pengalaman dan keterampilan kerja yang baik (Roth, 1994).
Berdasarkan sistem peralatannya maka HPLC termasuk kromatografi kolom karena dipakai pada fase diam yang terpacking di dalam kolom, sedangkan berdasarkan proses pemisahannya HPLC digolongkan sebagai kromatografi adsorpsi dan kromatografi partisi. Prinsip kromatopgrafi partisi didasarkan pada partisi linarut antara dua pelarut yang tidak bercampur yang ada pada fase diam dan fase gerak. Jika linarut ditambahkan ke dalam sistem yang terdiri dari dua pelarut yang tak bercampur dan keseluruhan sistem dibiarkan setimbang, linarut akan tersebar antara dua fase menurut persamaan :
K = Cs
Cm
K adalah koefisien distribusi dan Cs dan Cm adalah konsentrasi linarut berturut-turut dalam fase diam dan fase gerak (Johnson dan Stevenson, 1978).
Parasetamol atau asetaminophen, N-asetil-4Aminofeno (C8H9NO2), dengan BM 151,16 dan mengandung tidak kurang dari 98% dan tidak lebih dari 1001,0% C8H9NO2. Pemerian hablur atau serbuk hablur berwarna putih tidak berbau dan rasa pahit. Kelarutan dalam 70 bagian air dan 7 bagian etanol (95%) P dalam 13 bagian aseton P, dalam 40 bagian gliserol P dan dalam 9 bagian propilenglikol P, larut dalam larutan alkalihidroksida. Khasiat dan kegunaan yaitu analgetikum, antipiretikum (Anonim, 1995)
Gambar struktur parasetamol:


Parasetamol diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu 1/2 jam dan masa paruh plasma antara 1-3 jam. Obat ini tersbar ke sluruh cairan tubuh. Dalam plasma, 25 % parasetamol terikat protein plasma. Parasetamol digunakan sebagai analgesik dan antipiretik. (Anonim,1995).
Parasetamol sejumlah 10-15 gram dapat menyebabkan nekrosis hepatoseluler berat dan kadang-kadang nekrosis tubuli ginjal. Kadar dalam darah antara 4-10 jam setelah minum obat, yang mencapai 300 µg/ml dapat menyebabkan kerusakan hati (Wenas, 1999).

Alat dan Bahan
Alat :
Pipet volume 0,5 ; 1 ; 2,5 ml
Labu takar 100 ml
Pipet volume 0,1 ; 0,2 ;1 ; 2 ml
Tabung reaksi
Pipet ukur 5 ml
Visible spectrophotometer
Scalpel
Sentrifuge
Stopwatch
Mikropipet
Vortex
Bahan :
Asam trikloroasetat ( TCA ) 10 %
Natrium Nitrit ( 10 % dibuat baru )
Asam sulfamat 15 %
Natrium hidroksida ( NaOH ) 10 %
Asam klorida 6 N
Larutan Parasetamol X % dalam propilenglikol 40% atau tilosa 1 %
Darah ( tikus)
Skema Kerja
Penetapan kadar Parasetamol dengan spektrofotometri
Pembuatan larutan parasetamol
Pembuatan larutan persediaan parasetamol yang ditimbang seksama dilarutkan dalam aquadest panas sampai 100,0 ml

Pembuatan seri kadar larutan intermediet parasetamol, sebanyak 1,000; 2,000; 3,000; 4,000; dan 5,000 ml

larutan parasetamol ditambahkan ke dalam labu ukur 10,0 ml menggunakan buret 5 ml

encerkan dengan aquadest sampai tanda sehingga diperoleh larutan parasetamol dengan kadar 100, 150, 200, 250, 300, 400, dan 500 µg/ml

Penentuan λ maks
Larutan intermediet parasetamol dengan kadar 100, 250, dan 500 µg/ml diambil 1,0 ml, lalu ditambahkan ke dalam 3 tabung sentrifuge yang masing-masing berisi 1,0 ml plasma

Pada masing-masing tabung sentrifuge tersebut ditambahkan 2 ml larutan TCA 20%

campur dan disentrifugasi selama 10 menit pada kecepatan 3500rpm.

Supernatan bening yang terjadi dipindahkan ke dalam labu ukur 10,0 ml lalu secara berturut-turut ditambahkan 0,5 ml HCl 6N, 1 ml NaNO2 10% dan didiamkan selama 15 menit

Dengan hati-hati tambahkan 1 ml asam sulfamat 15% lewat dinding tabung, kemudian ditambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda

Saring dan degasing selama 5 menit. Serapan dibaca pada operating time yang telah diperoleh pada panjang gelombang 380-580 nm

Pembuatan kurva baku parasetamol
Dari tiap-tiap kadar larutan intermediet parasetamol diambil 1,0 ml lalu masing-masing ditambahkan ke dalam 6 tabung sentrifuge yang berisi 1,0 ml plasma sehingga diperoleh seri larutan baku parasetamol dalam plasma dengan kadar 100, 200, 300, 400, 500, 600, dan 700 µg/ml

Tambahkan 2 ml larutan TCA 10%, dicampur dan disentrifuge selama 10 menit pada kecepatan 3500 rpm

Supernatan yang bening dipindahkan ke dalam labu ukur 10,0 ml lalu secara berturut-turut ditambahkan 0,5 ml HCl 6N, 1 ml NaNO2 10% dan didiamkan selama 15 menit

Dengan hati-hati tambahkan 1 ml asam sulfamat 15% lewat dinding tabung

kemudian ditambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda

Saring dan degasing selama 5 menit

Serapan dibaca pada operating time yang telah diperoleh pada panjang gelombang yang memberikan serapan maksimal

Penentuan Perolehan Kembali, Kesalahan Sistematik, dan Kesalahan Acak
 Perolehan Kembali ( Recovery )

Perolehan kembali = P % = Kadar terukur x 100 %
Kadar diketahui

 Kesalahan Sistematik

Kesalahan Sistematik = 100 % - P %


 Kesalahan Acak

Kesalahan acak = Simpangan baku x 100 %
Harga rata – rata

Penetapan kadar Parasetamol dengan HPLC
Pembuatan larutan parasetamol
Pembuatan larutan stok parasetamol dengan konsentrasi 1 mg/ml sebanyak 100ml.
Menimbang seksama parasetamol sebanyak 100 mg.

Melarutkan dulu parasetamol dengan aquadest panas

Memasukkannya ke dalam labu ukur 100 ml.

Di ad aquadest panas sampai tanda pada labu ukur.

Pembuatan seri kadar larutan intermediet parasetamol
Mengambil sebanyak 1, 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 ml larutan stok dengan pipet gondok dan dimasukkan ke dalam labu ukur 10 ml.

Menambahkan aquadest sampai tanda sehingga terbentuk larutan intermediet dengan kadar 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 µg/ml

Penentuan panjang gelombang maksimum parasetamol
Mengambil 0,5 ml larutan intermediet dengan kadar 200 µg/ml dan 600 µg/ml lalu dimasukkan ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 2 ml TCA 20%.

Mencampurnya dan dilakukan sentrifugasi selama 15 menit pada kecepatan 3000 rpm.

Mengambil supernatan 2,5 ml ke dalam labu ukur 10 ml

Secara berturut-turut menambahkan 0,5 ml HCl 6 N dan 1 ml NaNO2 10%

Mendiamkannya selama 15 menit

Menambahkan asam sulfamat 15% melalui dinding tabung sebanyak 1ml

Menambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda.

Disaring dan didegassing selama 5 menit.

Membaca serapan pada operating time yang telah diperoleh pada panjang gelombang 380-580 nm.

Pembuatan kurva baku parasetamol dengan kadar 50, 100, 150, 200, 250, 300, dan 350 µg/ml
Mengambil 0,5 ml dari setiap kadar larutan intermediet lalu dimasukkan ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 2 ml TCA 20%.

Mencampurnya dan dilakukan sentrifugasi selama 15 menit pada kecepatan 3000 rpm.

Mengambil supernatan 2,5 ml ke dalam labu ukur 10 ml

Secara berturut-turut menambahkan 0,5 ml HCl 6 N dan 1 ml NaNO2 10%

Mendiamkannya selama 15 menit

Menambahkan asam sulfamat 15% melalui dinding tabung sebanyak 1ml

Menambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda.

Disaring dan didegassing selama 5 menit.

Membaca serapan pada operating time yang telah diperoleh dengan panjang gelombang yang memberikan serapan maksimal.

Menentukan perolehan kembali, kesalahan acak, dan kesalahan sistemik





Pembuatan larutan stok parasetamol dengan konsentrasi 1 mg/ml sebanyak 100ml
Menimbang seksama parasetamol sebanyak 100 mg.

Melarutkan dulu parasetamol dengan aquadest panas

Memasukkannya ke dalam labu ukur 100 ml.

Di ad aquadest panas sampai tanda pada labu ukur.

Melakukan replikasi sebanyak 3 kali

Pembuatan seri kadar larutan intermediet parasetamol
Mengambil sebanyak 3 dan 6 ml larutan stok dengan pipet gondok dan dimasukkan ke dalam labu ukur 10 ml.

Menambahkan aquadest sampai tanda sehingga terbentuk larutan intermediet dengan kadar 300 dan 600µg/ml

Pembuatan larutan recovery
Mengambil 0,5 ml larutan intermediet dengan kadar 300 dan 600 µg/ml lalu dimasukkan ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 2 ml TCA 20%.

Mencampurnya dan dilakukan sentrifugasi selama 15 menit pada kecepatan 3000 rpm

Memindahkan supernatan yang terjadi ke dalam labu ukur 10 ml

Secara berturut-turut menambahkan 0,5 ml HCl 6 N dan 1 ml NaNO2 10%

Mendiamkannya selama 15 menit

Menambahkan asam sulfamat 15% melalui dinding tabung sebanyak 1ml

Menambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda.

Disaring dan didegassing selama 5 menit.

Membaca serapan pada operating time yang telah diperoleh dengan panjang gelombang yang memberikan serapan maksimal.

Pembuatan dan penentuan kadar sampel
Mensentrifuge sampel selama 15 menit pada kecepatan 3000 rpm.

Mengambil supernatan 2,5 ml ke dalam labu ukur 10 ml

Secara berturut-turut menambahkan 0,5 ml HCl 6 N dan 1 ml NaNO2 10%

Mendiamkannya selama 15 menit

Menambahkan asam sulfamat 15% melalui dinding tabung sebanyak 1ml

Menambahkan 3,5 ml NaOH 10% dan aquadest sampai tanda.

Disaring dan didegassing selama 5 menit.

Membaca serapan pada operating time yang telah diperoleh dengan panjang gelombang yang memberikan serapan maksimal.


Metode HPLC
Pembuatan fase gerak campuran aquabidest : asam asetat : etilasetat
(98 :1 : 1) sebanyak 1 liter
Mengambil asam asetat sebanyak 10 ml dan dimasukkan ke dalam labu ukur 1 liter.

Menambahkan etil asetat sebanyak 10 ml.

Menambahkan aquabidest sampai tanda.

Kocok labu ukur sampai larutan homogen.

Menyaring larutan tadi dengan alat saring Whatmann.

Pembuatan larutan stok parasetamol dengan konsentrasi 1 mg/ml sebanyak 100ml.
Menimbang seksama parasetamol sebanyak 100 mg.

Memasukkannya ke dalam labu ukur 100 ml.

Di ad fase gerak sampai tanda pada labu ukur.

Pembuatan larutan intermediet parasetamol 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 µg/ml
Mengambil sebanyak 1, 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 ml larutan stok dengan pipet gondok dan dimasukkan ke dalam labu ukur 10 ml.

Menambahkan fase gerak sampai tanda



Membuat blangko
Memipet 0,5 ml fase gerak dan memasukkannya ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 0,5 ml TCA 10%.

Melakukan sentrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit.

Penentuan panjang gelombang maksimal
Memipet 0,5 ml larutan intermediet dengan kadar 400 µg/ml dan memasukkannya ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 0,5 ml TCA 10%.

Melakukan sentrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit.

Serapan dibaca menggunakan alat spektrofotometer UV-vis di lantai 3 (alat scanning) dengan panjang gelombang 250nm.


Pembuatan kurva baku dengan kadar 50, 100, 150, 200, 250, 300, dan 350 µg/ml
Memipet 0,5 ml larutan intermediet dari tiap kadar dan memasukkannya ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 0,5 ml TCA 10%.

Melakukan sentrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit.

Pembuatan larutan TCA yang akan diuji pada HPLC (sebagai larutan pembanding)
Memipet 1 ml fase gerak dan memasukkannya ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml TCA 10%.

Melakukan sentrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit

1. Menentukan perolehan kembali, kesalahan acak, dan kesalahan sistemik
• Membuat larutan stok 1 mg/ml sebanyak 50 ml
Menimbang seksama parasetamol sebanyak 50 mg.

Memasukkannya ke dalam labu ukur 50 ml.

Di ad fase gerak sampai tanda pada labu ukur.

Melakukan replikasi 3 kali.

• Membuat larutan intermediet dengan kadar 300 dan 600 µg/ml
Mengambil sebanyak 1,5 ml dan 3 ml larutan stok dan dimasukkan ke dalam labu ukur 10 ml.

Menambahkan fase gerak sampai tanda.

• Pembuatan larutan recovery
Memipet 0,5 ml larutan intermediet 300 dan 600 µg/ml dan memasukkannya ke dalam tabung sentrifuge.

Menambahkan 0,5 ml plasma dan 0,5 ml TCA 10%

Melakukan sentrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit

2. Pembuatan sampel
Mensentrifuge sampel selama 10 menit dengan kecepatan 3500 rpm.

Mengambil supernatan sebanyak 700µl

Menambahkan fase gerak sebanyak 4300 µl

Menyaringnya dengan milipore dan mendegassing selama 15 menit

3. Pengukuran kadar dengan metode HPLC
Menginjeksikan blangko pada HPLC sebanyak 20 µl

Analisis HPLC menggunakan kolom C-18 dan detektor 250 nm dengan fase gerak campuran aquadest : asam asetat : etil asetat (98 : 1 : 1) dengan laju alir 1 ml/ menit.

Menghitung luas kromatogram yang terbentuk (AUC).

Melakukan hal yang sama pada sampel, kurva baku, dan larutan recovery.

Pustaka
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, ed. IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia , Jakarta
Ritschel, W. A, 1976, Handbook of Basic Pharmacokinetics, 1st edition, hal 78, Drug Inteligence Publication Inc. Hamillton, USA.
Roth, Herman J., 1994, Analisis Farmasi, ed. II, hal 424-425, UGM Press, Yogyakarta
Smith, R & Steavary, 1981, Text Book of Biopharmaceutics Analysis A
Description of Methods for The Determination of Drug in Biological
Fluid, hal 80, Les & Febiger, Philadelphia
Siswandono, Bambang Soekardjo, 1998, Prinsip-Prinsip Rancangan
Obat, hal 85, Airlangga University Press, Surabaya
Shergel, L., Yu, B.C. Andrew., 1999, Applied Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics, edisi 4, hal 30-32, Appleton & Lange, USA
Wenas, 1999, Kelainan Hati Akibat Obat, Buku Ajar Penyakit Dalam, jilid 1, edisi 3, 363-369, Gaya Baru, Jakarta